【西安纯水设备http://www.gszys.cn】本章阐述生产USP批准的药用WFI的最后处理方法。WFI是由USP专门规定的最纯等级的散装水，并指望用于生产非肠道、滴眼液和口服液，和用于非肠道级活性药配料（API’S）。

建议的系统包括蒸馏或最后加工工序的RO，但是，还可包括超滤（UF）、去离子（DI）T/或离子交换（IX）装置，以保证RO或蒸馏装置操作。

本章阐述技术、操作、维修和验证工艺方法的有关费用问题。另外，本章还包括USP记录资料、调节问题和叙述装置操作的子章节：

 单效（SE）蒸馏

 多效（ME）蒸馏

 汽压（VC）蒸馏

 反渗透（RO）

进水预处理与建造材料、表面光洁度、仪表和控制器等经济因素一并阐述。本章附USP/WFI最后处理方案和有关属性对照表。

6•2 US（美国）药典问题

美国药典（USP）允许WFI“采用蒸馏法或RO法纯化”。本说明不意味着受管理的工艺步骤是唯一工艺步骤，但是，USP咨询一章确实是指最后一道工艺步骤。

 根据现行的欧洲规程，只可采用蒸馏法生产WFI

 按照日本规程，允许采用蒸馏法、RO法或UF法生产WFI

目前，只有少许几种规程规定设计和建造制药用水的纯化装置。尚无现有规程规定建造材料、型号、仪器等级、表面光洁度或工作温度。关于上述问题和其他问题通常遵循的多数实践规程根据许多因素已被采用。

在美国政府出版物中，包括联邦规程标准（CFR）和高纯化水装置检查FDA指南，都有有关设计和建造WFI处理设备的一些规定。明显规定有如下两条：

 “除了同心双管型或双管薄型外，热交换器必须使用压差和监测压差的仪器”。

“所有蒸馏釜和需要控制微生物的存液槽，都必须设置装有不释放纤维的能防止微生物污染的灭菌滤清器通气孔。”

6•3 蒸馏

制药蒸馏釜采用相变和雾沫分离化学和微生物纯化水。水用本方法先雾化，然后产生蒸汽。蒸汽在留下溶解固体、非挥发物和高分子量杂质从水中分离。不过，低分子量杂质与水雾/液滴一并夹带，而水雾/液滴是在蒸汽中产生的。分离器清除细雾和产生的杂质，包括内毒素。纯化蒸汽凝结成WFI。然后用蒸馏装置将内毒素浓度最低降为3log10（99.99%）。内毒素负载特别限制应与制药厂一起审查。

可提供各种不同的设计，包括单效（SE）、多效（ME）和汽压蒸馏釜。预计从SE蒸馏釜蒸馏的水质量用上述两装置仅一次蒸馏的水，就能等于ME设计。EM和SE蒸馏用户的利益是与公共设施有关的较低的运营成本。

在ME系统中，每个效应生产的纯化蒸汽都可用来加热水，从而在随后效应中生成更多的蒸汽。由于本分离级为汽化/冷凝过程，仅第一效应需用外部能源的热，然后用外部冷却介质将最后效应仅产生的纯化蒸汽冷凝。

VC蒸馏釜能用不同的技术生产出相同的优质水。采用机械压气机传给生成蒸汽的能量导致压缩蒸汽增大压力和温度。压力和温度较高的蒸汽此时排出返回蒸发/冷凝器，以生成连续循环更多的蒸汽。

与设备有利害关系的方面是杂质运送、蒸发器液阻、水不流动和泵以及压缩机密封设计。说明利害关系的方法可用消雾器、高水位指示器、使用消毒泵和压缩机、排水设备、排污控制装置和导电率传感器，将不合格水排出。

6•4 蒸馏用途和容量

美国目前使用的大部分USP WFI是采用蒸馏法生产的。WFI生产都使用ME和VC蒸馏釜。SE蒸馏釜用在只需小量WFI的地方。不过，在需要大量WFI的地方，运行经济规定使用ME或VC。

表6－1 表列了每种方法生产WFI的标准容量和温度。

单效    多效    汽压

容量范围（GPH）     1～100  25～3000    100～6000

WFI温度范围/选择℃ 80～100 37～100 环境温度

6•5 工艺和系统说明

6•5•1 单效蒸馏（SE）

SE系统装有单蒸发热交换器、分离机构和冷凝器。

虽然电动装置限于很小的生产速率（<30加仑/时），但仍可用电动或汽动型SE系统。

汽动装置一般需用30～60psig车间蒸汽。汽动和电动型系统都需用冷却液。水作冷却液时，按照供给温度4～16℃给和温升67℃，其生产WFI速率约为8～10加仑。

SE系统一般以大气压和100℃运行，并装有无ASME代码容器。

WFI在大气压和80～100℃条件下输送；因此，除非WFI水箱高度低于蒸馏釜，否则，需用蒸馏输送泵。

6•5•2 多效蒸馏（ME）

ME系统装有两只或多只蒸发热交换器、分离机构和分级蒸发/冷凝过程的冷凝器。标准系统有3－8个效应。每个效应包括一只蒸发器和一只分离器（见本指南附录）。

ME系统一般需用车间80～120psig蒸汽，以及温升60℃～70℃的供给温度为4℃～16℃的冷却液。所需蒸汽和冷却液主要按WFI生产速率和效应数而变化。因为生产规定WFI量的效应数增加，所以，投资费随着蒸汽和冷却液消耗减少而增加。ME系统在压力下工作，并且一般输送80℃～100℃的WFI。

冷却用水一般与供给的水相同，并且为了防锈无需作专门预处理。不过，必须采取防腐措施，诸如清除氯和氯胺。

有些装置输送大气压下的水，并且除非WFI贮水箱高度低于蒸馏釜，否则，需用输送泵。若其他装置可在5～10psig冷凝器压力下工作，则确实具有较高压力输送的蒸馏输送泵特性。

6•5•3 汽压蒸馏（VC）

VC是卧式或立式结构布置的管组内部或外部蒸发水的一种蒸馏方法。卧式装置一般为设有再循环泵和喷咀的强迫循环式装置，而立式装置为自然循环式装置。

系统的主要组件有蒸发器、压气机、热交换器、除气器、泵、电动机、阀、仪表和控制器。

VC法操作原理与机械制冷循环相同。

在VC蒸馏釜中，供水在管组的一侧蒸发。生成的蒸汽依次通过分离空间、分离器进入压气机。

压气机产生的能量导致压缩蒸汽增大压力和温度。此时，较高的能量蒸汽排出后流入蒸发器/冷凝器。蒸汽在这里冷凝，并放出潜热后经管壁输入水中。水蒸发越多，生成的蒸汽越多，并且该过程重复进行。输出的蒸馏液和排出的水流预热进入的供水，这可节约能源。因为潜热再循环，所以无需像SE或ME系统那样单独使用冷凝器。

6•5•4 一般蒸馏预处理要求

如果供水不作适当预处理，那么，所有蒸馏装置都易遭锈蚀和腐蚀。VC和有些SE蒸馏釜超大气压时稍微作业，并且一般需要采用水软化的方法去除钙和镁。ME蒸馏釜在大得多的压力和温度下作业，并且需用较高质量的供水，以防锈蚀和腐蚀。多效蒸馏釜一般把离子交换床当作供水预处理使用VC或多效蒸馏釜也把RO当用供水预处理使用。所有蒸馏装置都会生锈垢，因些，必须作日常目视检查和适当时关机清洗蒸馏釜。上述两种蒸馏釜都易遭氯腐蚀。若要避免损坏，必须去除氯。活性碳滤器和硫酸氢盐钠注射是去除氯的有效的、普通的方法。

从微生物学观点看，应把细菌和内毒素控制到蒸馏釜不超荷的水平。

6•5•5 特殊预处理要求

6•5•5•1 单效蒸馏釜（SE）预处理

关于蒸馏釜预处理的一般资料，请参阅“ME蒸馏釜预处理”一段。

6•5•5•2 多效蒸馏釜（ME）预处理

ME的基本预处理必须提供TDS量很低的供水，最好提供低于10mg/L和低于1mg/L二氧化硅水。有些生产厂提供ME蒸馏釜用软水作业。其化装置允许用较高等级的、高达5mg/L的二氧化硅水。预处理还必须去除氯和氨（如有的话）那样的有害挥发物。

预处理更详细资料，请见第四和第五章。

6•5•5•3 汽压蒸馏釜（VC）预处理

蒸馏预处理要求一般资料请见第6•5•4节。VC蒸馏釜基本预处理是水软化、去除氯和其他有害挥发物，诸如氨（若有的话）。

6•5•5•4 经济性分析

a） 单效蒸馏釜的经济性分析：

市场上供给的SE系统设计简单、结构类似，并且提供少数几种主要的、与ME和VC系统进行的比较的选择方案。结果，通过比较，可使用少数几种影响成本的因素。SE系统运行成本主要与车间蒸汽和冷却液有关。公共设施费消耗率在SE生产厂中是一致不变的。

b） 多效蒸馏釜的经济性分析：

虽然市场上供给的ME系统结构类似，并供给相同的基本组件，但节约成本的机会存在于选用建造材料、表面光洁度和仪器仪表的方面。ME系统运行成本主要与车间蒸汽和冷却液有关。公共设施费消耗率在ME生产厂间是不同的。

c） 汽压蒸馏釜的经济性分析：

降低投资费有很重要的机会。这主要与选择建造材料、表面光洁度和建造VC蒸馏釜中使用的仪器有关。VC系统的运行成本主要与用电有关。

6•5•6 建议的建造材料

表6－2表列的建造材料是根据主要生产厂供给的设计。不过，也可按照技术用途使用其他材料。

单效    多效    汽压

蒸发器壳体 SS/镀锡铜   316LSS  304/LSS

管板材 SS/镀锡铜   316LSS  304/LSS

管 SS  316/LSS；钛     304SS

分离器 SS/镀锡铜   316LSS  316SS

热交换器    SS或使用时用镀锡铜 316/LSS 316/LSS

除气器 不用    不用    314LSS

导管    SS/镀锡铜   316/LSS；消毒夹☆   316/LSS；消毒夹☆

泵 使用时为SS  316/316LSS；消毒夹☆    316/316LSS；消毒夹☆

压气机 不用    不用    316SS/铬溴铁合金

阀 SS  316SS   316SS

滑行架/框架     碳钢    碳钢    碳钢

选件    其他管子材料可任选 全部用316/316L SS  

有些生产厂在蒸馏导管上只可用消毒夹。

6•5•6•1 表面光洁度

为了改善耐腐蚀性能、不锈钢蒸馏系统采用机械抛光（MP）、电（解）抛光（EP）和钝化方法。这三种方法按照金属化学差异对其他诸如镀锡铜、钛和铬镍铁合金是不需要的、不用的。

MP和EP/钝化方法分别影响不锈钢表面和金相组织和化学成分。由于工作温度比较高，所以控制微生物生长时不必考虑上述方法。最后抛光机械焊缝主张使用MP，而不锈钢表面加工时，建议用EP/纯化法，使耐腐蚀氧化铬阻挡层形成最佳化。

必须考虑逐步机械抛光对蒸馏釜和其他设备投资费的影响，并且经常占到ME或VC蒸馏釜成本25%～30%。MP法除了打平机械焊缝或不对准等等使用外，可从适用技术规范中去除，而不必担心损害水的质量。

6•5•6•2 仪表和控制器

关于WFI的用途，仪表的水平应足以监测认为是关键的参数，因为被测的参数涉及确保液压/热动功能是否正确和是否生产适用质量的WFI。测量关键操作参数的仪表应用国家标准技术协会（NLST）跟踪仪校准。

6•5•6•3 优点和缺点

表6－3 方法和蒸汽对比

名称    单效    多效    汽压

蒸发器 有 有 有

冷凝器 有 有 无

进/排热交换器   无/任选     有 有

压气机 无 无 有

ASME标准    一般无 有 无

蒸馏泵 一般无 任选    有

排放泵 无 无 有

进给增压泵 无 有 无

补充热 蒸汽或电    蒸汽    环境WFI：蒸汽或电

热WFI：蒸汽

蒸汽压力    低 高 低

冷却水 有 有 无

车间蒸汽压（psig） 30～60  100～120    30～40

进水压力（psig）    30～50  75～90  30～50

冷凝器冷却水压力（psig）    30～50  30～50  不需要

可用于生成清洁的蒸汽    有（一般不实际应用）    有 无

6•6 反渗透（RO）

RO用半渗透膜和较高压差迫使水流过膜，以实现USP WFI使用时减少化学、微生物和内毒素。把进水转成渗透和排出两支水。渗透水渗入膜，并产生寒冷，这样，就没有温度保护其他蒸馏法提供的微生物生长。排出支水，其排出量小于渗透水，并且包含进水的全部污物。

6•6•1 用途

RO系统用作蒸馏法的USP WFI预处理，或用作USP纯化水系统的最后处理。RO也是生产WFI的一种合格方法，并且可供蒸馏提供一种低成本和低运行成本方法。

现在可用预处理和最后处理80℃热水消毒的膜，这样就无须化学消毒，并简化验证过程。不过，膜仍旧需要定期作化学清洗。

目前，正在开发80℃条件下连续作业的膜。因为系统在80℃条件作业几乎可消灭生物问题，所以，开发的产品当作生产USP WFI的措施，这对使用RO可产生重大影响。如果膜或密封失灵，则将导致渗透污物。上述问题可采用下列措施控制：

供水预处理

正确选用膜的材质

采用最新技术设计膜

完全挑战

定期消毒

监测微生物含量、导电率、总有机碳和不同压力。

6•6•2 说明

水纯化生产的半渗透RO膜，其特性为螺旋缠绕、空心纤维结构。RO膜对有些物质，例如：水和溶解气体是可渗透的，而对其他物质，诸如盐、高分子量有机物、酸、碱、胶粒、细菌的内毒素等等是不渗透的。膜可用四种基本材料，即：乙酸纤维、聚酰胺、复合薄膜和聚砜。（聚酰胺膜性质与复合薄膜膜完全相同）三种膜各有其优点和缺点（详见第五章）。

若使用WFI，必须去除细菌和内毒素，这可在环境温度下进行。这与其他升温法（蒸馏）对比，可大大降低公共设施费。在环境温度下作业，配水导管无需绝热，且无需用不锈钢制作。

关于WFI使用，采用多路产品分级或其他组合设计，有机会增强控制单路装置。单路设计结构在改善水的质量和质量保证时，还改善了可靠性和效率。

6•6•3 预处理要求

作为最后一道处理工序，为了改善操作性和质量属性，RO可以采用离子交换、去离子、RO和/超滤法进行预处理。

预处理要求一般包括粗粒过滤、防水锈和氯去除。二氧化碳和氨气不用RO方法去除，可采用去气、添加碱、离子交换或电去电子法去除，然后再实施最后一道RO工序（详情见第五章）。

由于非肠道和其他关键应用需要严格控制微生物和内毒素，所以在RO前的预处理应包括控制和监测微生物的另外条款。

在整个预处理过程中，应保持氯气或氯胺消毒。设计或包含再循环系统，应包括序列式微生物控制装置，诸如UV灭菌器，这应避免调压箱或死支管流出的滞流水。

为了保持和完成预处理系统微生物控制（详见第四章），应作出计划，在正常、正确消毒和清洗所有装置后，必须去除消毒剂（氯或氯胺等）。

6•6•4 经济性分析

可抓住机会降低投资费用，这主要指选用建造材料，表面光洁度和建造RO装置使用的仪器，而不损害水的质量。RO系统的运行费用主要与膜更换、蒸浓水排放、电、清洗和消毒化学剂、滤清器更换和预处理费有关。

6•6•5 建造材料

RO系统的建造材料选择着眼于：

按照高工作压力考虑结构的完整性

按照膜前、后部分压力低考虑结构的完整性

化学制剂与接触液和其成分的可溶性

需要控制微生物生长

若RO系统的工作温度低，则允许使用非金属建造材料。根据专业生产厂和RO在处理链中的位置，RO系统的消毒导管和阀一般是任选件。

关于最后纯化工序，系统供水和浓废水导管使用精轧304不锈钢，同时保持316L不锈钢或PVDF和仅保持成品水导管的消毒装置，其成本非常有效。

6•6•6 表面光洁度

非金属系统不采用MP和EP方法。

6•6•7 仪表和控制装置

RO控制系统通常使用地产控制装置和测量仪表，一般不需要可编程序逻辑控制器（PLC）当作标准件。仪表型号和等级在生产厂中间是相同的。仪表等级应足以监测认为是临界参数，因为涉及保证正确的液压功能性和稳定生产优质WFI。临界操作参数仪表应使用NIST跟踪仪（详情见第九章）进行校准。

RO系统标准监测的操作参数是供水PH、供水导电率和成品水质量（TOC和导电率）。这三个参数应用校准的NIST跟踪仪进行测量。记录数据可用模拟仪表和纸/非纸记录装置手工或电子完成。

6•6•8 优点和缺点

在大多数情况下，多路装置能按照USP WFI最低要求生产优质水。在不能确保供水质量的情况下，可能需要采用几种去电离法作预处理（例如：另外的RO、UF离子交换或电去电离）。这允许纯化最后点保留RO和系统生成USP WFI规范的符合要求的质量可靠的水。

生产WFI最后处理工序使用的RO装置设计和操作有关的优点如下：

1） 为生产USP WFI而设计的RO装置，视成本和预处理的复杂性，可实现大大降低投资费用（与蒸馏法对比），而保持USP WFI质量合格。

2） RO装置（泵用电）的公共设施要求大大低于蒸馏装置，从而导致运行成本低，这是系统延长寿命非常重要的一个因素。

生产WFI最后处理工序使用的RO装置设计和操作有关的缺点如下：

1） 膜污垢和完整性

细菌生长

密封泄漏或旁通

密封因化学腐蚀等等而失灵或损坏

膜安装时损坏

膜由于化学或高温腐蚀而损坏

2） 膜材质对细菌和消毒剂的敏感性

3） 固有消毒限制

可以要求定期化学或热水消毒

可以要求定期化学清洗

4） 预处理成本可能高

RO装置提供一种稳定生产符合USP WFI技术要求环境水的方法。这不仅降低公共设施要求，而且可减少安装费用，因为环境水存储和分配可以不要求绝热。

6•7 USP注射用水系统比较

表6-4 WFI系统比较

RO  蒸馏

系统操作（1、2）    2路RO  SE  ME  VC

投资费 M   M   H   H

化学剂消耗 L   无 无 无

能耗    M   H   H   H

水耗    M（3） H   M   M

委外服务费 L   L   L   L

工作维修    L   L   L   L

额定值：H=低 M=中 L=高

注：

1） 所有测量仪表在特殊范畴内互相有关

2） 假设最佳设计和工作条件

3） 总水耗取决选用的预处理

4） 若供水TOC高（>3PPM），RO可不符合USP TOC含量。纯水设备，西安水处理设备，西安去离子水设备。医用GMP纯化水设备